研究概要

長田ユニットでは、人や農作物に深刻な影響を与える病原性真菌に対する抗菌剤を微化研独自の天然物リソースから探索し、医薬品・農薬の開発を目指しています。この探索においては人工知能AIや遺伝子破壊株コレクション、カイコを使った薬効評価などの新しい技術を導入して有望な候補化合物の探索効率を高めています。またスクリーニングサンプルはがん細胞や他の病原微生物への効果も評価して、特異性の高い抗がん剤や抗生物質の探索研究も推進しています。

研究テーマ

• 表現型を指標とした抗真菌剤スクリーニング
• 抗真菌剤の作用機序解析
• カイコを使った薬効評価

テーマ

1. 表現型を指標とした抗真菌剤スクリーニング

スクリーニングでは、真菌だけでなく、動物細胞やバクテリア、原虫などに対する増殖阻害活性を横並びに評価するiHOPEスクリーニングを実施しています。 特徴的な増殖阻害パターン（Fingerprint）をプロファイリングすることで、特異性の高い抗真菌剤を選び出せます。また細胞の形態は添加した薬剤の作用機序に 応じて変化することから、私たちは細胞形態変化データベースMorphoBaseを基盤とした評価を進めてきました。最近、人工知能AIに膨大な画像データと職人的な ノウハウを学習させた形態判別モデルを構築し、新しい作用機序をもった抗真菌剤の探索を加速しています。

　表現型（増殖阻害・形態変化）を指標としたスクリーニング　

2. 抗真菌剤の作用機序解析

カンジダのゲノム解読株SC5314を親株とした約5,000種のヘテロ接合体変異株のコレクションDBCがメルク社によって構築され、 作用機序解析に欠かせないツールになっています（PLoS Pathog, 2007）。薬剤はその標的分子の遺伝子量が減ると、薬剤に対する 感受性が増加すること（ハプロ不全）が知られています。従って、DBCの中から超感受性になる遺伝子変異株をゲノムワイドに探索すれば、 スクリーニングで見つかった抗真菌物質の作用機序を予測することができます。

　ハプロ不全プロファイリング法の概要　

3. カイコを使った薬効評価

カイコを利用した細菌・真菌感染モデルが帝京大の関水教授らによって確立されています（Microbe Pathog, 2002）。 カイコは哺乳動物（マウス）と比較して飼育が容易でコストが安く、倫理的な問題が少ないことが利点に挙げられます。 またヒトと相同な遺伝子を数多く持っているため体内動態が似ており、マウスを利用した動物実験の代替モデルとして 近年注目を浴びています。私たちもカイコを購入し、スクリーニングで見つかった抗真菌物質のin vivoでの薬効を自前で 評価しています。

　カイコを使った病原菌　

メンバー

　  上級研究員

　二村 友史

　  研究員

　青野 晴美

　  大学院生

　佐久間 洸
　吉本 陽菜