有機合成研究部

研究部概要

有機合成研究部では、新しい概念を含んだ新規不斉触媒反応の開発と、その反応を駆使した有用生物活性化合物群の効率的不斉合成法開発の両軸を密接にリンクさせた研究展開を行っている。新規不斉触媒反応開発は廃棄物を副生しない高原子効率の反応にターゲットを絞り、最終的にはクリーンな大規模合成への適用を視野に入れている。本不斉触媒方法論により効率的に生み出された光学活性化合物群を、医薬品をはじめとする人類社会に大きく貢献する有用化合物へと導くのが私たちの使命である。

テーマ

1. 希土類金属/ アミド配位子錯体を用いた触媒的不斉反応の開発

Fig.1 アミノ化反応への推定遷移状態
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多くの配位形式を示現する希土類金属、適度な剛直性と柔軟性を持ったアミド配位子の特徴を生かした触媒的不斉反応の設計を行っている。本方法論は多くの不斉触媒が不得意とする高配位性・多官能基性基質に対する反応においても高い触媒活性・立体選択性を発現する。さらに、希土類金属の適切な選択による触媒のドラスティックな構造遷移も本触媒系の大きな特徴で、反応系中での触媒機能のスイッチング機構や、アルカリ金属と組み合わせたヘテロバイメタリック不均一系触媒の開発も行っている。アミド配位子を中核とし、多機能化と触媒の動的構造変化を両キーワードにさらなる反応開発を行っている。

2. ソフトLewis 酸/ハードBrønsted塩基協奏機能触媒系を用いた触媒的不斉反応の開発

Fig.2 協奏的脱プロトン化機構
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アルキルニトリル、チオアミド、アルキンといったソフトなLewis塩基性を有する反応基質を用いるプロトン移動型触媒的不斉反応の開発を行っている。ソフトLewis酸/ハードBrønsted 塩基協奏機能触媒系によるソフトLewis塩基性官能基の選択的・求核的活性化により、反応基質の事前活性化を必要とすることなく基質間のプロトン移動のみで反応が進行し、クリーンな反応系の構築が可能になる。

3. 触媒的不斉反応の開発を基盤とした重要医薬品の触媒的不斉合成および医薬化学的展開

上記で開発した触媒的不斉反応群を鍵工程として利用し、重要医薬品・生物活性化合物群の効率的な触媒的不斉合成研究を展開している。現在までに、抗インフルエンザ薬であるタミフル及びリレンザや、糖尿病性神経症治療候補薬剤であるラニレスタット、高脂血症治療薬アトルバスタチン等の効率的触媒的不斉合成法の開発に成功している。また、開発した効率的不斉合成経路を基盤とした創薬化学的研究も展開している。

Fig.3 構造式
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4. カプラザマイシン関連化合物の不斉合成研究

当研究部では「微化研プロジェクト:CPZEN-45」の一環として関連化合物の有機化学的研究を行っている。すなわちCPZEN-45 の親化合物であるカプラザマイシン類の触媒的不斉全合成の達成とその医薬化学研究への応用である。下図には合成途上、立体選択的に構築される部分構造を赤枠にて示した。これらに対し我々は、主として本研究室において開発された多中心不斉金属触媒による各種エナンチオ選択的反応を適用した。現在は天然物より調製の困難な新規カプラザマイシン誘導体の構造活性相関研究に本合成法を利用し、特にXDR-TB(超多剤耐性結核菌)に有効な抗結核薬の有機化学的探索研究を実施している。

Fig.4 カプラザマイシンB の全体構造
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