第1生物活性研究部

研究部概要

第1生物活性研究部は、「がん」を主な研究の対象として、がんの特性を利用した治療標的および治療法の開発を目指している。また、それらの研究成果から実験系を構築し、放線菌やカビなどの培養液から生物活性物質を探索することで新しい抗がん剤の創薬基礎研究を行っている。

テーマ

  1. がん−間質相互作用をターゲットとしたがん研究
    • a) がん−間質相互作用の制御
    • b) 慢性炎症とがんの発症
    • c) 自然免疫(がん免疫)の制御
    • d) 動物実験モデルの開発
    • e) がん研究者の支援活動
  2. EGFRvIII に依存した3Dスフェア形成抑制物質の探索
  3. 細胞ベースの各種スクリーニングによる抗腫瘍剤を中心とした非感染性疾患治療薬の探索と開発

テーマ

1. がん−間質相互作用をターゲットとしたがん研究

  • 固形がんのほとんどは上皮細胞層から発生し、そのがん組織はがん細胞のみでなく周辺の間質と混在する形で成り立っている。間質は血管、マクロファージ、繊維芽細胞や細胞外基質などによって構成されており、間質は接着や分泌因子などを介してがんの増殖や転移を制御している。興味深い事に、このようながん−間質相互作用はがんの進展を促進する場合と逆に抑制する場合があることが分かってきた。そこで我々は、このがん細胞とがんではない正常な細胞との相互作用を利用した新しいがんの治療法の可能性について着目し、以下のような研究テーマについて検討している。(a)がんー間質相互作用の制御。(b)慢性炎症とがんの発症。(c)自然免疫(がん免疫)の制御。(d)動物実験モデルの開発。また、文科省新学術領域研究「がん支援」化学療法基盤支援活動に参画し、がん研究のサポートを行っている(http://scads.jfcr.or.jp/)。

Fig.1 がんー間質相互作用
拡大して表示

2. EGFRvIII に依存した3D スフェア形成抑制物質の探索

  • EGFRvIII はEGFR( 上皮成長因子受容体) のリガンド結合部位の欠失した癌細胞にのみ発現が見られる変異体である。EGFRvIII は、難治性で悪性の神経膠芽腫の30% 以上で発現しており、非小細胞肺癌、乳癌、口腔癌、甲状腺癌などでも発現が見られる。正常培養細胞に遺伝子を導入してEGFRvIII を発現させると、癌細胞の特徴である足場非依存性を獲得する。すなわち低接着性フラスコにおいて(3D 培養)を行うと足場依存性を示す正常細胞は死滅するが、EGFRvIII 発現細胞はスフェアを形成して生育する。またEGFRvIII 発現細胞をヌードマウスに移植すると顕著な造腫瘍性を示す。そこで正常細胞の通常の足場依存性(2D 培養)増殖に影響を与えず、EGFRvIII 発現細胞の3D培養におけるスフェア生育を抑制する物質を探索する系を構築した。そして微生物培養上清ほか様々なソースよりEGFRvIII依存的な足場非依存性増殖阻害物質の探索を行っている。

Fig.2 EGFR v III 発現細胞の3D-sphere 形成阻害剤の探索
拡大して表示

3. 細胞ベースの各種スクリーニングによる抗腫瘍剤を中心とした非感染性疾患治療薬の探索と開発

  • 微生物化学研究所が有する世界トップクラスの放線菌株および放線菌代謝産物ライブラリーを背景として、本研究部では培養細胞を用いたスクリーニング系により、抗腫瘍剤を始めとした各種の非感染性疾患治療薬の探索を行っている。現在、抗腫瘍剤としてはEGFR、tubulin、MEK、PI3K、プロテアソーム、HDAC、HSP90、DNA あるいはその結合タンパク質などといった分子を標的とした薬剤の探索を行っている。また、強心剤、鎮痛剤、脂質異常症、あるいは神経変性疾患などの治療薬の探索も並行して行っている。その過程で得られた新規化合物については、構造と生物活性を評価、考慮し、それぞれに適した形での実用化に向けた検討を行う。特に現在はLentzea属放線菌から得られた酵素安定性の高いtrehalose 類縁体であるlentztrehalose 類化合物について、trehalose 代替品としての開発や神経変性疾患治療薬としての開発を目指した検討を行っている。

Fig.3 新規trehalose 類縁体lentztrehalose A, B, C
拡大して表示