日吉支所は1974年に微生物化学研究所付属生物有機化学研究所として設立された。2003年に微生物化学研究センター日吉創薬化学研究所に改称され、2010年に現在の名称となった。設立当初から有機化学の手法を用いて抗生物質の合成研究およびその基礎研究に取り組み、数々の新規医薬品候補化合物を創製して国内外の製薬企業と共同開発研究を行っている。
1. アミノ配糖体抗生物質の合成研究
当研究所ではカナマイシン耐性菌の薬剤耐性機構の研究に基づいて、耐性菌に有効な多くの誘導体の合成が行われてきた。この一連の研究によって、耐性菌に対して有効な誘導体の構造を推定し、合成する道が開かれた。カナマイシンBより合成され臨床適用されているジベカシンも当研究所の前身である慶應義塾大学工学部応用化学科の梅澤純夫研究室で合成された。また、糖化学における基礎的な各種デオキシ化反応の開発、位置選択的なアミノ基の保護を可能にした亜鉛キレート法の発明とこれを応用したアルベカシンの工業的合成法の開発、さらには各種フッ素糖の合成法の開発などの成果も挙げている。
また、大学研究室時代のカナマイシン類を始めとして、当研究所においてもストレプトマイシンやネオマイシン Cなどの全合成を達成している。
最近では、副作用が少なく、将来の重症細菌感染症療法において軸となるようなアミノ配糖体抗生物質の創製を目標に研究を進めている。
2. マクロライド抗生物質の合成研究
日吉支所は過去30年以上マクロライド系抗生物質タイロシンの化学修飾を精力的に進め、グラム陰性菌にも良好な抗菌力を示す誘導体を多数合成してきた。最近、当支所において合成されたタイロシン誘導体のチルジピロシンが、牛の呼吸器感染症の原因菌であるパスツレラ菌などに対して選択的に強い抗菌活性を示すことが見出された。この物質は肺への移行性に優れ、自然感染した牛の肺炎に対しても既存薬より優れた治療効果を示した。ヨーロッパとアメリカにおいて開発研究と実地試験が進められ、ヨーロッパでは2011年5月に販売が承認され、秋には販売が開始された。
3. 新規抗結核薬の合成研究
結核は、世界三大感染症（結核、HIV、マラリア）の一つであり、全世界で、およそ20億人が感染しており、毎年約150万人以上が死亡している。最近のMDR-TB（多剤耐性結核）、有効な薬剤が皆無であるXDR-TB（超多剤耐性結核）、およびエイズ患者にみられる難治性結核の増加は、世界の人々の健康にとって非常に深刻な問題となっている。微生物化学研究所において天然より発見された新規リボヌクレオシド系化合物のカプラザマイシンBは、結核菌に対し良好な抗菌力を示し、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを持つことが示唆された。
日吉支所において、その構造活性相関研究を広範に行なった結果、さらに優れた抗菌力を示す誘導体CPZEN-45の合成に成功した。この化合物は多剤耐性結核菌のみならず超多剤耐性結核菌に対しても優れた抗菌活性を示し、さらに感染動物モデルを用いた試験においてXDR-TBに対して高い有効性を示した。
現在、抗XDR-TB薬を目指したCPZEN-45の前臨床研究が進められている。
4. 環状ペプチド抗生物質の合成研究
院内感染の主要な原因菌であるMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に有効な薬剤としてバンコマイシンやテイコプラニンなどが臨床的に重要であるが、近年これらの薬剤に低感受性や耐性を示す菌の増加が顕著であることから、新たな治療薬の登場が強く望まれている。
最近当研究所において、MRSAに良好な抗菌活性を示す環状ペプチド抗生物質トリプロペプチン類が単離された。そこで、日吉支所では臨床応用が期待される誘導体の創製を目標に、トリプロペプチンをリード化合物として、構造活性相関研究を活発に展開している。
